オーストラリア連邦裁判所は、オーストラリアの重要なＣＲＩＳＰＲ特許紛争において判決を下し、ＴｏｏｌＧｅｎ社の特許出願において土台となるＣＲＩＳＰＲ技術についてのクレームは何れも有効でないと判断しました。この訴訟は、第１の被告－グラント・フィッシャーという名の名目上の関係者－がＴｏｏｌＧｅｎの出願への特許権付与に対する異議申立に成功したとする特許庁長官の決定に端を発する上訴です。
特許出願
本件は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムおよび真核細胞中の標的核酸配列において部位特異的二本鎖切断を導入するそれらのシステムの使用に関するＴｏｏｌＧｅｎの出願に関するものでした。
この出願は、２０１３年１０月２３日に出願され、３件の仮出願からの優先権を主張しています。
- ２０１２年１０月２３日出願の米国特許仮出願第６１／７１７，３２４号（「Ｐ１」）；
- ２０１３年３月２０日出願の米国特許仮出願第６１／８０３，５９９号（「Ｐ２」）；および
- ２０１３年６月２０日出願の米国特許仮出願第６１／８３７，４８１号（「Ｐ３」）。
この出願は、２つの独立クレームを含みます。
クレーム１． 真核細胞中の標的核酸配列において部位特異的な二本鎖切断を導入する際に使用されるＩＩ型クラスター化規則的間隔配置短鎖回文繰り返し（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）（ＣＲＩＳＰＲ）／Ｃａｓシステムを含み、前記ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、（ｉ）核局在化配列を含むＣａｓ９ポリペプチドをコードする核酸と、（ｉｉ）標的核酸に交雑するガイドＲＮＡをコードする核酸と、を含む組成物であって、前記ガイドＲＮＡは、ｔｒａｎｓ活性化ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）部分に融合したＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）部分を含むキメラガイドＲＮＡである組成物。
クレーム１０． 真核細胞中の標的核酸配列において部位特異的な二本鎖切断を導入する方法であって、前記真核細胞中にＩＩ型クラスター化規則的間隔配置短鎖回文繰り返し（ＣＲＩＳＰＲ)／Ｃａｓシステムを導入することを含み、前記ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、
（ａ）核局在化シグナルを含むＣａｓ９ポリペプチドをコードする核酸であって、前記核酸は、真核細胞中で発現するためにコドン最適化されている核酸と、
（ｂ）前記標的核酸と交雑するガイドＲＮＡをコードする核酸と、
を含み、前記ガイドＲＮＡは、ｔｒａｎｓ活性化ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）部分と融合したＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）部分を含むキメラガイドＲＮＡであり、前記標的核酸配列は、前記ｃｒＲＮＡ部分に結合する第１の一本鎖と、トリヌクレオチドプロトスペーサ隣接モチーフ（ＰＡＭ）を有する第２の一本鎖とを含み、前記Ｃａｓ９ポリペプチドと前記ガイドＲＮＡとは、前記真核細胞中でＣａｓ９／ＲＮＡ複合体を形成し、それによって標的核酸配列において部位特異的な二本鎖切断が導入される方法。
有効性の根拠のいくつかは、両独立クレーム中の用語「ガイドＲＮＡをコードする核酸」の意味に依拠していました。ＴｏｏｌＧｅｎは、これらの用語の広義の解釈を求め、それが真核細胞中でＲＮＡに転写されるＤＮＡと真核細胞中に導入される前にインビトロで転写されるＲＮＡとの両方を含むと主張しました。[1] ＴｏｏｌＧｅｎは、動詞「コードする」は、（ＤＮＡからＲＮＡへの転写のプロセスによって）ガイドＲＮＡを製造するための配列を提供すること、ならびにガイドＲＮＡがその機能を発揮することを可能にする配列を提供することの両方を意味することができると主張しました。[2] ＴｏｏｌＧｅｎは、クレーム１９に多く依存し、クレーム１９は、クレーム１０とともに読まれると、ガイドＲＮＡをコードする核酸は、インビトロ転写されたＲＮＡであることを必要としました。
クレーム１９． 前記ガイドＲＮＡをコードする核酸は、インビトロ転写されたＲＮＡである、クレーム１０～１６の何れか一項に記載の方法。
ニコラス判事は、これらの主張を却下し、クレーム１０は、全体としての明細書の文脈で読まれると、このクレームが、核酸は、ガイドＲＮＡをコードする方法に限定されること、およびガイドＲＮＡは、真核細胞中の核酸から転写されることを示していると判断しました。[3] 同判事は、用語「コードする」は、当業者によって理解されるその通常の意味を与えられるべきであると判断しました。
「私の意見では、用語「コードする」は、クレーム１０において、転写および翻訳によるＣａｓ９ポリペプチドの製造と、細胞中の転写によるガイドＲＮＡの製造と、を指すその通常の意味（すなわち分子生物学者によって理解される）で用いられている。本クレームにおいて参照される核酸は、ガイドＲＮＡを製造するために細胞中で用いられる情報を提供する。クレーム１０は、既存のガイドＲＮＡが細胞に導入されるシステムを包含しない。」[4]
この解釈の結果、クレーム１９は、妥当にクレーム１０とともに読まれることはできず、明確性に欠けると判断されました。[5]
優先権主張日
本上訴の審理は、これらのクレームにＰ１を基礎とする優先権の資格がなければ、Ｐ３の出願によって成立した２０１３年６月２０日が適用されるという前提で行なわれました。Ｐ２は、単に制限断片長多形解析においてＲＮＡ誘導エンドヌクレアーゼを用いる方法に関係し、本特許出願中のクレームの何れかに記載の発明を開示しているとはみなされませんでした。
Ｐ１は、比較的短い文献であり、いかなるクレームも含まず、雑誌記事のようなものに「発明の概要」という追加の表題をもつ段落が加えられたものでした。Ｐ１に記載されたＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムは、ストレプトコッカス・ピロジェネスから誘導され、インビトロ製造されたｔｒａｃｒＲＮＡと融合したｃｒＲＮＡ部分を含む単一キメラガイドＲＮＡを用いていました。Ｐ１は、ガイドＲＮＡをインビトロ転写するために細胞中にＤＮＡ（またはウィルスＲＮＡ）が導入されるシステムを開示していませんでした。Ｐ１は、また、他のどの細菌種がＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡｓシステムを有するか、またはそのような種について内因性ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡ配列をどのように決定するかも記載していませんでした。
そこで、問題は、Ｐ１の開示がＴｏｏｌＧｅｎの出願中のクレームの何れかについて優先権主張日を証明するために十分であるかどうかということでした。
オーストラリアにおける優先権主張日の検証は、開示の十分性についての検証と同じです。つまり、クレームされる発明を、当業者によってその発明が実施されるために十分に明確であり、かつ十分に完全であるように、先願が開示しているという前提で、各クレームには先願からの優先権を主張する資格があります。[6]
「ガイドＲＮＡをコードする核酸」という文言に関して、判事は、優先権主張日に周知であった標準的な技法を用いてガイドＲＮＡをインビトロで製造するためにガイドＲＮＡをコードするプラスミドを用いることは、技術常識とともにＰ１中の情報を有す分子生物学者にとって難しい業務ではないことを認めました。判事は、また、当業者にとって、細胞中でガイドＲＮＡを発生させる手段としてガイドＲＮＡをコードするプラスミドＤＮＡを用いることができることは、自明であることを認めました。[7]
しかしながら、Ｐ１は、クレームにおいて定義されるガイドＲＮＡをコードするＤＮＡ（またはウィルスＲＮＡ）の使用を開示せず、インビトロで製造され、次に細胞中に導入されるガイドＲＮＡを開示しました。判事は、Ｐ１は、ＴｏｏｌＧｅｎの出願においてクレームされたものと同じ発明を開示せず、したがってクレームの何れにもＰ１からの優先権を主張する資格がないと判断しました。
「クレーム１および１０（およびクレーム１９を除く従属クレーム）は、クレームのガイドＲＮＡが核酸（ＤＮＡまたはウィルスＲＮＡ）の形で細胞に導入され、次いで真核細胞中でガイドＲＮＡをコードする発明を目的としている。Ｐ１は、明示的にも非明示的にも何れかのそのようなシステムを開示していない。したがってそれらのクレームに、Ｐ１を根拠とする優先権の資格がない。」[8]
次の問題は、Ｓ．ピロジェネス以外の細菌種から誘導されるＣａｓ９ポリペプチドを用いてＤＮＡを切断するためのシステムを、クレームされる発明が当業者によって実施されるために十分に明確であり、かつ十分に完全であるように、Ｐ１が開示しているかどうかでした。Ｐ１がＳ．ピロジェネスから誘導されるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを開示したというのが当事者間の共通認識でした。ニコラス判事は、Ｐ１が一般的な意味で他の細菌種から誘導されるＣａｓ９タンパク質の存在とそれらが真核細胞中のＤＮＡ切断を媒介するために用いられ得るという可能性とを開示していることを認めました。[9] しかし、他の細菌種から誘導されるＣａｓ９タンパク質を用いる可能性は、それ ― 単なる可能性 ― として記載されただけでした。Ｐ１は、この可能性についてのそれ以上のいかなる考察も含まず、他の細菌種から誘導されるすべてのまたはいくつかのＩＩ型Ｃａｓ９タンパク質が真核細胞中のＤＮＡ切断を媒介するために特定のＰＡＭとともに機能すると合理的に予測することができると推論され得るいかなる証拠も注釈も提示しませんでした。
さらに、Ｓ．ピロジェネスがＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを有する他の細菌種の代表である可能性が高いこと、またはＳ．ピロジェネス由来成分を用いた実験の結果が他の細菌種から誘導されるＣａｓ９ポリペプチドも真核細胞中のＤＮＡを切断することができると推測するための何れかの合理的な科学的根拠を提供すること、を示すものはＰ１において何も開示されませんでした。[10] その文脈において、証拠は、Ｓ．ピロジェネス以外の何れかの特定の細菌種から誘導されるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムが真核細胞中で機能するか否かについて相当な不確かさがあること、および真核細胞中のこのシステムの使用を検証するためにかなりの実験研究が行われる必要があることを示しました。[11]
判事は、優先権主張日において、当業者（またはチーム）がＳ．ピロジェネス以外の細菌種を用いてクレーム１および１０の発明を実施するために行う必要がある研究は、かなりの研究プロジェクトを含むと判断しました。
「私の意見では、当業者のチームは、長期の研究および実験を行う必要があり、途上においてかなりの困難に逢う可能性が非常に高い。この研究の多くは非日常業務的であり、その実行状況においてＰ１は意味のある指針または方向および成功の保証は提供しなかった。」
「優先権主張日現在、真核細胞中のゲノム編集を専門とする分子生物学者と原核生物中のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムにおける専門知識を有する微生物学者とを含む当業者チームが、過度の負担なしでＳ．ピロジェネス以外の細菌種を用いてクレーム１の組成物を作ることまたはクレーム１０の方法を実施することをＰ１は可能にしていなかったと確信する。」[12]
ガイドＲＮＡ自体に関して、Ｐ１は、ｔｒａｃｒＲＮＡ部分に融合したｃｒＲＮＡ部分を含む単一キメラガイドＲＮＡを、それがどのようにして設計されたかまたはその長さがどのように変えられる可能性があるかについていかなる情報も提供せずに開示しました。[13] ニコラス判事は、Ｐ１に開示されている単一ガイドＲＮＡを再設計することまたはＳ．ピロジェネス以外の細菌種を用いて単一ガイドＲＮＡを設計および構築することは、当業者にとって過度の負担であるとみなしました。[14]
判事は、Ｐ１は、クレームされた発明を、発明が当業者によって実施されるために十分に明確かつ十分に完全であるように開示することができていないと判断しました。クレームのどれにもＰ１からの優先権を主張する資格がありませんでした。
実施可能性
１９９０年特許法（Ｃｔｈ）の第４０条（２）（ａ）は、完全な明細書は、発明が当業者によって実施されるために十分に明確であり、かつ十分に完全であるように発明を開示しなければならないとしています。実施可能性のための要件は、他の裁判所管轄区域、特にヨーロッパおよび英国において適用可能なものに似ています。
被告は、本特許出願が、Ｐ１とは異なり、「ガイドＲＮＡをコードする核酸」を含む発明を開示していることを認め、クレームの発明が、この特定の点において、十分に実施可能でないと主張しませんでした。
しかしながら、本特許出願中に開示されている実施例のどれも、Ｓ．ピロジェネス以外のいかなる種からのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９成分も使用しませんでした。被告は、本特許出願は、Ｓ．ピロジェネス以外の細菌種から誘導されるシステムを含む発明を過度の負担なしでは実施可能にしないと申し立てました。判事は、Ｐ１に関して示された理由によりその申し立てを基本的に認めました。[15]
同様に、ガイドＲＮＡに関し、そのｔｒａｃｒＲＮＡ成分を含むｓｇＲＮＡの設計に関してＰ１の開示と本特許出願との間に実質的な差はないとみなされました。よって、判事は、本特許出願には、本特許出願中に開示されているものと異なる長さを有するｓｇＲＮＡの実施可能な開示はないと判断しました。[16]
裏付け（サポート）
１９９０年特許法（Ｃｔｈ）の第４０条（３）は、クレームは、明細書において開示される材料によって裏付けられなければならないとしています。この規定は、明細書によって開示される分野への技術的な貢献がクレームの広さを正当化することを求めています。[17]
実施可能性と裏付けとの重複する要件を考慮して、判事は、クレームが実施を可能にする開示を提供することによって、第４０条（２）（ａ）の要件を満たすかもしれないが第４０条（３）の条件は満たさない事例があるかもしれないと注記しました。しかし、判事は、実施を可能にする開示がない発明へのクレームが、どのように裏付け要件を満たすことができるのか探るのは難しいと判断しました。そのような状況においてクレームによって定義される独占の範囲が当分野への技術的な貢献によって正当化され得ないためです。[18] 本発明は、第４０条（２）（ａ）の下で十分に実施可能ではないと判断して、判事は、クレームのすべてが第４０条（３）の下で裏付けに欠けると判断しました。
新規性および進歩性
Ｐ１の出願日後ではあるがＰ３の出願日前に公開された３つの雑誌論文が新規性および進歩性の問題に関連していました。
- Ｃｏｎｇら、「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを用いるマルチプレックスゲノム工学」（２０１３年）サイエンス３３９巻、８１９～８２３頁および補足資料；
- Ｍａｌｉら、「Ｃａｓ９によるＲＮＡ－誘導ヒトゲノム工学」（２０１３年）サイエンス３３９巻、８２３～８２６頁および補足資料；および
- Ｗａｎｇら、「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ－媒介ゲノム工学による複数遺伝子中の変異を有するマウスの一ステップ発生」（２０１３年）セル、１５３巻、９１０～９１８頁および補足情報。
ＴｏｏｌＧｅｎの出願にはＰ１によって確立された優先権主張日の資格がないと判断し、判事は、先行技術を考慮して、クレーム１～２０は、新規性および進歩性に欠け、クレーム２１は、進歩性に欠けると判断しました。
ＴｏｏｌＧｅｎには、クレームを補正する選択肢があります。しかし、被告は既にＴｏｏｌＧｅｎによって行われ得るいかなるそのような申請にも異議を申し立てると前もって示唆しています。
[1] ToolGen Incorporated v Fisher (No 2) [2023] FCA 794 (ToolGen FCA)の[114].
[2] ToolGen FCAの[122].
[3] ToolGen FCAの[130].
[4] ToolGen FCAの[143].
[5] ToolGen FCAの[145].
[6] 1990年特許法 (Cth) 第43条(2)および(2A); 1991年特許規則 (Cth) 規則2.12(4)および3.13A.
[7] ToolGen FCAの[207].
[8] ToolGen FCAの[212].
[9] ToolGen FCAの[221].
[10] ToolGen FCAの[320].
[11] ToolGen FCAの[325], [327]-[328].
[12] ToolGen FCAの[362]-[363].
[13] ToolGen FCAの[366]-[377].
[14] ToolGen FCAの[369]-[370].
[15] ToolGen FCAの[387].
[16] ToolGen FCAの[388].
[17] Merck Sharp & Dohme Corporation v Wyeth LLC (No 3) [2020] FCA 1477, [547].
[18] ToolGen FCAの[410].
この記事は最初に2023年7月24日に英語で公開されました
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